Profesionales del Servicio Canario de la Salud y el Hospital San Joan de Deu han formado parte de este estudio

Científicos españoles, entre los que se encuentran profesionales del Servicio Canario de la Salud, han participado recientemente en un estudio que ha identificado por primera vez mutaciones en tres genes (OAS1, OAS2 y RNASEL) en cinco pacientes de entre 3 meses y 14 años con el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) causado por SARS-CoV-2, el virus de la Covid-19. Las proteínas codificadas por estos genes están implicadas en el reconocimiento de material genético viral (ARN) y su degradación. Estos descubrimientos, publicados en un artículo en la prestigiosa revista Science, ayudan a explicar, al menos en parte, por qué algunos pacientes, principalmente niños, desarrollan este síndrome días o semanas tras ser infectados por el virus.

Estos resultados han sido obtenidos por investigadores del consorcio internacional (COVID Human Genetic Effort -CHGE- www.covidhge.com), un proyecto codirigido por Jean Laurent Casanova, de la Universidad Rockefeller de Nueva York e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Helen Su, del Instituto de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU., en el que participan alrededor de 50 Centros de Secuenciación (Sequencing Hubs).

En este estudio ha participado el Sequencing Hub del Servicio Canario de Salud, coordinado por Carlos Rodríguez Gallego, inmunólogo del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, en colaboración con Rebeca Pérez de Diego (Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz, Madrid) y Carlos Flores (Hospital Nuestra Señora de Candelaria e Instituto Tecnológico y de Energías Renovables del Cabildo Insular de Tenerife, Tenerife). Los investigadores Iolanda Jordan (Cuidados Intensivos Pediátricos) y Laia Alsina (Alergología e Inmunología Clínica Pediatríca), del Hospital San Joan de Deu de Barcelona, así como Aurora Pujol (IDIBELL-Hospital Duran i Reynals, Barcelona) también han participado en dicho estudio.

Factores genéticos e inmunológicos

Desde el principio de la pandemia se conoce que el virus SARS-CoV-2, causante de la Covid-19, causa una neumonía grave o crítica (que requiere ingreso en unidades de cuidados intensivos) en algunos pacientes. La Covid-19 grave ocurre mayoritariamente en pacientes de edad avanzada, pero se ha diagnosticado también en pacientes jóvenes, incluso menores de 14 años.

Los investigadores del consorcio internacional han identificado factores genéticos e inmunológicos que causan que algunos pacientes, algunos de ellos jóvenes, padezcan una neumonía grave, en ocasiones mortal, tras la infección por el virus SARS-CoV-2. Se han detectado errores congénitos de la inmunidad mediada por los Interferones tipo I (IFNs) en aproximadamente 1-5% de los pacientes y la presencia de autoanticuerpos (anticuerpos frente a componentes de nuestro organismo) que bloquean a estos IFNs en aproximadamente 15-20% de los pacientes no vacunados con Covid-19 crítico. “Estos descubrimientos mostraron la importancia crucial de los IFNs, producidos tras el reconocimiento del material genético del virus (ARN) por receptores de células inmunológicas y células epiteliales del tracto respiratorio, en la defensa frente a SARS-CoV-2”, explican Carlos Rodríguez-Gallego y Rebeca Pérez de Diego.

El MIS-C es una presentación poco frecuente de la infección por el virus SARS-CoV-2 (aproximadamente 1 de cada 10.000 niños infectados). En los individuos afectados, diferentes partes del cuerpo pueden presentar una inflamación exagerada, entre ellas el corazón, los pulmones, los riñones, el cerebro, la piel, los ojos o los órganos gastrointestinales. Esta afección ocurre predominantemente en niños días o semanas, típicamente 4 semanas, tras la infección, aunque se han descrito algunos casos en adultos. Sin embargo, la mayoría de los niños con este síndrome no han sufrido neumonía y generalmente no presentan una infección viral detectable en el tracto respiratorio superior en el momento del inicio de la enfermedad. “La enfermedad puede ser grave e incluso mortal, aunque la mayoría de los pacientes han sobrevivido tras la atención médica adecuada”, tal y como indican Iolanda jordan y Laia Alsina.

Hasta la fecha no se habían identificado las causas de desarrollo de MIS-C. En el presente estudio, se han identificado mutaciones en tres genes pertenecientes al sistema OAS-RNAse L en 5 pacientes de edades comprendidas entre 3 meses y 14 años, dos de ellos españoles.

558 pacientes en estudio

Para el estudio, los investigadores del consorcio internacional CHGE estudiaron 558 pacientes con MIS-C de 16 países diferentes, con edades comprendidas entre los tres meses y los 19 años. Se secuenciaron todos los genes completos o las regiones codificantes (exomas) del genoma de los pacientes y de 1.228 individuos con infección por SARS-CoV-2 asintomática o leve. En el estudio se identificaron mutaciones en los genes OAS1, OAS2 y RNASEL en 5 pacientes. “En el Sequencing Hub del Servicio Canario de Salud se estudiaron pacientes de varios hospitales españoles, principalmente del Hospital 12 de Octubre y del Hospital San Joan de Deu, y dos de los 5 pacientes con estas mutaciones procedían del Hospital San Joan de Deu”, explica Carlos Flores.

Las proteínas OAS1, OAS2 y OAS3 son inducidas por IFNs y reconocen RNA (material genético) de ciertos virus, entre ellos el SARS-CoV-2. Tras el reconocimiento del RNA viral, estas proteínas inducen varios mediadores que activan a la proteína RNAse L, que se encarga de destruir el RNA para impedir que el virus se replique y multiplique dentro de nuestras células. El estudio ha demostrado que las mutaciones genéticas en OAS1, OAS2 y RNASEL causan que algunas células del sistema inmunológico (principalmente monocitos y macrófagos) produzcan un exceso de mediadores (citocinas) inflamatorias. Este exceso de respuesta inflamatoria es probablemente debido al reconocimiento del ARN viral persistente, no degradado, por receptores celulares como RIG-I o MDA-5, con la participación de las proteínas MAV, lo que desencadena la inflamación sistémica y el desarrollo de MIS-C.

Rebeca Pérez de Diego y Carlos Rodríguez-Gallego se muestran de acuerdo a la hora de afirmar que “los resultados sugieren que la vía de activación OAS/RNAse L es crucial para la regulación de la respuesta de las células del sistema inmunológico tras la infección por SARS-CoV-2, pero no para impedir la replicación del virus en el tracto respiratorio, lo que explicaría que ninguno de los pacientes haya sufrido neumonía tras la infección”. En el consorcio CHGE se sigue estudiando el genoma de los pacientes con infecciones graves por SARS-CoV-2, incluido MIS-C, con la finalidad de identificar nuevos pacientes con mutaciones en los mismos u otros genes. “Los resultados obtenidos abren la vía para adaptar los tratamientos a los pacientes en función del defecto genético o molecular detectado, un ejemplo de medicina personalizada y de precisión”, afirman Iolanda Jordan y Laia Alsina.